自闭症的成因是什么？自闭症患者中，为什么男性数量远远高于女性？
自1943年自闭症被公开报道以来，这些问题就一直困扰着各国科研人员。
因此，他们也一直在积极探索，并对上述问题提出了各种猜想和假说。
其中，英国剑桥大学自闭症研究中心主任Simon Baron-Cohen提出的“极端男性大脑理论”和“产前性类固醇理论”赢得了不少人的关注。
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2019年7月份，Simon Baron-Cohen在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)杂志上，又发表了自己的最新研究成果《自闭症与性类固醇》发现产妇产前雌激素过多，自闭症患病风险可能增加50%。
注：《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)是Nature出版集团旗下的精神病学顶尖杂志。
他认为这是证明自己假说的有力证据，可没想到却让自己“极端男性大脑假说”饱受质疑。
一场在网络媒体spectrum上的公开争辩从2019年10月持续到了12月。
2019年10月1日，“Spectrum”网站上，马里兰大学教授玛格丽特·麦卡锡发表了一篇名为《极端男性大脑理论摇摇欲坠》的文章。
12月12日，Simon Baron-Cohen在同一网站发表了《捍卫性类固醇对自闭症的影响》作为回应。
“极端男性大脑理论”和“产前性类固醇理论”究竟是什么？Simon Baron-Cohen的最新研究内容为何？
为什么男性自闭症患者远多于女性？
1943年，美国精神病学家雷奥•肯纳（Leo Kanner）首次发现自闭症，就注意到一个奇怪现象：
男性自闭症患者要远远多于女性自闭症患者。
同样1944年，汉斯·阿斯伯格在研究阿斯伯格综合征的初期，只发现了男性患者，曾经一度他误以为这是一种男性疾病。
随后，很多研究人员发现，自闭症患者的行为和处事原则都表现得更为男性化。阿斯伯格（Asperger）本人推测，患者的特征可能代表着“男性智力的极端变异”。
20世纪80年代，美国现代行为神经病学之父Norman Geschwind发现了性激素会造成男女大脑发育的不同，他认为，自闭症患者行为上的差异，可能是受到了雄性激素的影响。
20世纪90年代，现剑桥大学自闭症研究中心主任Simon Baron-Cohen博士，推测自闭症的成因也许与性别相关。
男性和女性的大脑存在生理上的不同，行为上也有很多差异。
例如，男性大脑的平均体积大于女性大脑，但女性大脑中语言中枢和情感处理中枢的体积要大于男性大脑。
在和孩子们相处时，他发现通常状况下，男孩更喜欢玩乐高和玩具车等组装玩具，而女孩更多与玩偶相伴。
1990年代后期，Simon Baron-Cohen博士，提出了“移情—系统化”模式，将社交智商和系统模式识别智商纳入了自闭症研究中。
移情即能够了解他人会有各自想法与情绪，并可以予以适当情绪回应的能力。
系统化是通过分析输入-操作-输出关系，推断系统操作规则的能力，如搭建乐高，组装小汽车，编程等。
他发现在普通人群中的测试结果中会表现出性别差异，女性在社交智力测验中表现良好，男性则擅长遵循规则和识别系统模式。
然而在自闭症孩子中，无论男女，相较于普通孩子，都更偏向男性化。为此，他提出“极端男性大脑理论”来解释这一发现。
20世纪90年代末，基于对自闭症相关行为性别差异的数十项研究基础，Simon Baron-Cohen教授猜测，自闭症患者行为偏男性化，可能由产前睾丸激素等性别相关的性类固醇过多导致。
这一假说，就是“产前性类固醇理论”。
注：性类固醇(英语:Sex steroid，亦称为性甾体)是指一类与脊椎动物雄激素或雌激素受体相互作用的甾体激素，"性类固醇"基本可以看作"性激素"的同义语。
当时，由于缺乏直接的生物学或遗传学实验证据，支持者甚少。
产前雌激素过多
自闭症患病风险可能增加50%？
2015年，Simon Baron-Cohen教授及其研究团队测量了储存于HBC（丹麦历史出生队列）的19677份羊水中的4种产前类固醇，包括孕酮，17-OH孕酮，雄烯二酮和睾丸激素的浓度水平。发现自闭症胎儿中的类固醇浓度水平均升高。
他认为，这是支持产前性类固醇与自闭症相关的第一个实验证据。
随后在2019年，他又公布了进一步的研究成果。他的研究结果表明，自闭症男性患者的产前雌二醇、雌三醇和雌酮的浓度水平升高均与自闭症有关，进一步扩展了自闭症中产前性类固醇生成活性升高的检验证据。
对于雄激素（睾丸激素和雄烯二酮）在此次测量中显示与自闭症诊断无关，可能因雄激素信号传导在本次分析中被遗漏造成。
根据相关临床并发症的研究，产前雄激素和自闭症可能性存在关联，仍是自闭症的重要特征。
而且，与其它产前性类固醇（如睾丸激素）相比，高水平的产前雌二醇对自闭症可能性的影响最大。
总的来说，产前雌激素过多是自闭症的特征，并可能与遗传易感性相互作用，影响胎儿的大脑神经发育。也就是说，相较于雄激素，雌激素与自闭症的相关性更强。
每种雌激素的原始浓度分布
“产前性类固醇理论”
被进一步证实还是推翻？
Simon Baron-Cohen教授认为2015年和2019年的两次观察实验为产前性类固醇理论”提供了直接的检验证据，可没想到却引发了更多批判。
今年10月，关于雌激素与自闭症的研究成果发表不久，摩马里兰大学教授和药理学主席Margaret McCarthy就对此提出了质疑。
她认为，Simon Baron-Cohen教授从2015年的研究中选择了相同的样本，由于有些雄激素和雌激素之间会相互转化，因此，在2019年的检测中发现雌激素升高没有意义。
另外羊水中升高的雌二醇的含量几乎可以确定来自于胎盘或母体循环，与自闭症胎儿性别并无关系，因此自闭症不应该存在男女性别差异等等。
她还特别指出实验中不严谨的一些细节，比如在实验中，不能直接测量人类胎儿大脑中的性类固醇水平，Baron-Cohen用羊水中性类固醇浓度来代替，这也许并不合理。
面对Margaret McCarthy教授抛出的疑问，Simon Baron-Cohen教授并未一一作出回应。
但他反击说，这两次的实验均针对“产前性类固醇理论”，与“极端男性大脑理论”并无直接关系，虽然前者经常被认为是后者的基础，但它们是两种不同理论。
Simon Baron-Cohen教授也承认本次观察实验有一定的局限性，认为产前性类固醇由母亲、胎盘和胎儿三个系统相互作用产生，所以确定每种激素的来源以及它们之间如何相互作用确实具有挑战。
参与本研究的剑桥大学博士生Alex Tsompanidis也表示，他们的下一步研究将追踪这些产前性类固醇的来源，以及它们在孕期的相互作用。
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本文主要整理自剑桥大学自闭症研究中心主任Simon Baron-Cohen发表于《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)的研究论文：《自闭症中胎儿类固醇生成活性升高》、《胎儿雌激素和自闭症》，不代表大米和小米的观点。
参考文献
【1】 Simon Baron-Cohen，Alexandros Tsompanidis, Bonnie Auyeung, Bent Nørgaard-Pedersen, David M. Hougaard, Morsi Abdallah, Arieh Cohen & Alexa Pohl：Foetal oestrogens and autism. Molecular Psychiatry,2015.
https://www.nature.com/articles/s41380-019-0454-9
【2】 Simon Baron-Cohen, B Auyeung, B Nørgaard-Pedersen, D M Hougaard, M W Abdallah, L Melgaard, A S Cohen, B Chakrabarti, L Ruta & M V Lombardo: Elevated fetal steroidogenic activity in autism. Molecular Psychiatry,2019.https://www.nature.com/articles/s41380-019-0454-9
【3】 Simon Baron-Cohen. Alex Tsompanidis: In defense of sex steroids’ role in autism.Spectrum,2019.https://www.spectrumnews.org/opinion/viewpoint/in-defense-of-sex-steroids-role-in-autism/
【4】 MARGARET MCCARTHY: Extreme male brain theory of autism rests on shaky ground.Spectrum,2019.https://www.spectrumnews.org/opinion/viewpoint/extreme-male-brain-theory-of-autism-rests-on-shaky-ground/
【5】 Adriana Cherskov, Alexa Pohl, Carrie Allison, Heping Zhang, Rupert A. Payne & Simon Baron-Cohe：Polycystic ovary syndrome and autism: A test of the prenatal sex steroid theory.Translational Psychiatry,2018.https://www.nature.com/articles/s41398-018-0186-7
【6】 Alexa Pohl, Sarah Cassidy, Bonnie Auyeung & Simon Baron-Cohen Molecular Autism: Uncovering steroidopathy in women with autism: a latent class analysis. Molecular Autism,2014.https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/2040-2392-5-27
【7】 SIMON BARON-COHEN：Linking autism, sex, gender and prenatal hormones. Spectrum,2015.https://www.spectrumnews.org/opinion/linking-autism-sex-gender-and-prenatal-hormones/