自闭症最新研究：3个不同的基因，起了一样的坏作用！

自闭症是如何形成的？

自闭症是一种高度异质性的障碍，不同个体之间的行为、认知表现不同。有的人能正常上学工作，有的人却因为情绪行为问题一直被困在家里。但自闭症也有相同的症状——社交交流障碍与刻板行为和思维模式。

在生物学方面，与自闭症相关的基因变异有上千个，这预示着不同的生物学原因。但相同的核心症状说明造成自闭症的原因也有相似之处。

长期以来，人们一直怀疑，成百上千的不同基因突变造成的自闭症，会不会有共同的生物学机制？

2月2日《Nature》杂志上发表的一篇文章给出了解释。文章中的这项突破性研究发现了3个基因变异的共同生物学机制，可以说是一个从0到1的过程。

以下是丫丫爸对该项研究的解读。

丫丫爸爸

博士、自闭症儿童家长

非盈利组织“小丫丫自闭症”发起人

专注于科普、介绍自闭症领域的

最新观点和科研动态

高度异质性的自闭症

需要细分亚型

世界上没有两片相同的树叶，也没有两个一样的自闭症人士。

自闭症谱系障碍，从认识到诊断，都是一个宽泛的谱系。去年12月份柳叶刀发布的自闭症临床与研究未来的报道指出，自闭症人士的行为方式、认知能力、支持资源以及共患病都千差万别。同时，由于家庭环境、社会文化、种族等差异，自闭症人士在自闭症特质上的表现也不同[1]。

自闭症这种异质性，应该有不同的生物学基础。现阶段，科学家认为80%的自闭症由遗传因素引发，20%由环境因素决定。

美国西蒙斯基金会的SPARK项目用大规模基因测序确定自闭症相关基因的数量。这个数字一直在增加：从2015年的65个基因，2018年的102个，到2019的184个，再到2021年的255个。

有人估计，与自闭症相关的基因可能有上千个。自闭症是一种广泛性发育障碍，而发育障碍往往是许多单基因变异叠加的结果。因此，自闭症的基因基础更复杂[2]。

此外，环境因素也是这样。孕期因素、父母年龄、环境污染和药物等都被认为会影响到自闭症的形成。但科学家们还没有确切找到哪种环境因素直接导致自闭症[3]。

自闭症这种高度异质性，是当前自闭症人士教育和支持研究以及生物学研究进展缓慢的原因之一。因此，越来越多人们呼吁将宽泛的自闭症谱系障碍细分为不同的亚型。

柳叶刀自闭症临床与研究未来的报道，甚至提出了“重度自闭症”这一个概念，以区分那些认知能力和表达能力都很强的自闭症谱系障碍人士，给他们提供更合适的支持[1]。

2020年，斯坦福的学者用自制的社交能力量表（SSDS），评估了164名自闭症青少年儿童并将他们细分为5个亚型。根据不同的亚型，研究者为他们提供个性化的干预[4]。

还有学者从基因变异出发，寻找具有相同行为障碍的自闭症人士细分亚型。2013年，西雅图华盛顿大学的Raphael Bernier教授发现，部分头偏大，眼睛有点斜，前额较宽的自闭症孩子有CHD8基因突变[5]。

尽管按哪种形式划分自闭症还没有达成共识，但是细分自闭症有利于针对性教育不同人群，也为自闭症生物学原因研究和药物研究带来新的希望。

自闭症的同质化

背后生物学原因的探索

可不管自闭症有怎样的差异性，所有自闭症谱系障碍人士都有两个相同的症状——社交交流障碍与刻板的行为和思维方式。

在生物学方面，这意味着所有自闭症人士有相同的表型。而表型由背后的生物学原因决定。因此，在不断对自闭症谱系障碍细分的同时，寻找自闭症谱系障碍的共同生物学原因也很关键[6]。

如今，自闭症的诊断基本靠医生根据DSM-5或者ICD-11制定的标准观察诊断。这样的诊断方式有很强的主观性和不确定性。

在核心症状相同的前提下，要是能找到诊断自闭症的生物标记物，自闭症的判定就会更加客观。

现代技术的发展让科学家们能大规模地分析自闭症人士的血液等样本中的化学分子，如蛋白质和DNA/RNA，从而寻找影响自闭症表征的共同生化信息。如美国威斯康星一家公司试图用血液中的新陈代谢产物，作为自闭症诊断的生物标记物。尽管这离临床应用还有很长的距离，但也是一些不错的尝试[7]。

在生物学原因方面，最重要的研究之一是5-羟色胺与自闭症关系的研究，这已经有60年的历史。

5-羟色胺也叫血清素。1961年，精神病学家Daniel Freedman发现许多自闭症人士血液中的5-羟色胺浓度明显偏高。

动物试验也表明，提高血液中5-羟色胺的浓度会大大降低动物的社交兴趣，出现自闭症的特质。因而，5-羟色胺一度被认为是大部分自闭症的生物学原因[8]。

在大脑中，5-羟色胺是大脑分泌的神经递质，它的减少与抑郁症之间存在显著相关。

临床上，抗抑郁症药物无法改善自闭症的核心特质。2021年，斯坦福大学教授Robert C. Malenka 用两个能够调节大脑5-羟色胺水平的化学物质做了实验。实验中的6个小鼠模型都发生了显著的改变，这6个模型包括5个与自闭症相关的基因变异模型和1个出生缺陷模型[9]。

这都说明，5-羟色胺可能是导致自闭症有相同核心表现的机制之一。

可惜的是，1988年Hardebo试图用血液中5-羟色胺作为自闭症诊断的生物标记物的没有成功[8]。而Malenka教授的试验虽然在小鼠上取得了进展，但在人体临床试验中，没有明显效果[9]。

5-羟色胺不能通过血脑屏障。因此，在大脑中与血液中的5-羟色胺可能没有直接关联，二者可能是完全不同的两个体系。所以，这可能是60年来人们一直无法在生物学上解释5-羟色胺与自闭症的关系的原因。

不过，最近研究者在自闭症同质性的生物学原因方面取得了突破性的进展。

3个不同的自闭症相关基因

同一个生物学机制

2月2日，美国哈佛大学和麻省理工学院的研究人员在著名的《Nature》杂志上发表了题为《不同的自闭症基因，都同样改变神经元的发育时机》的研究论文[10]。

哈佛大学教授Paola Arlotta的团队使用干细胞技术，构建了3维含有大脑皮层细胞的类脑器官模型，并对类脑器官中的3个基因ARID1B, CHD8和SUV420H1分别基因变异处理。结果发现，这3个与自闭症相关的基因都改变了相同类型神经元细胞的发育时间。

小知识：“类器官”是指在培养皿里培养细胞，然后用诱导让这些细胞自行组装发育成它们的本源器官。比如本文中的“类脑器官”就像是一个简单的脑组织。

这种发育接近人体内的发育情况。后续可以对其用药处理，观察反应，从而筛选有效药物。

这3个基因变异对个体不同影响表现为自闭症的异质性。研究者在“类脑器官”模型实验中发现3个基因变异对两类神经元细胞GABA和深层兴奋性投射神经元产生了影响。

与对照组相比，三个基因变异都促使GABA神经元提前表达。对深层兴奋性投射神经元表达的影响稍微不同：SUV420H1提前表达，ARID1B则延迟，而CHD8 对其表达时间没有影响。

小知识：大脑皮层里根据神经递质主要可以分为两类，兴奋性神经元和抑制性神经元。抑制性神经元主要是采用GABA（γ-氨基丁酸）作为神经传导递质，与兴奋性神经元采用的谷氨酸不同。

一般认为，兴奋性神经元的投射非常长，负责发号施令。而GABA抑制性神经元的投射一般只在局部脑区，负责沟通联络。

大脑皮层神经元的作用方式非常精巧。正如共同作者作者Martina Pigoni指出的，“每种神经元在特定的发育时期出现，如果神经元细胞发育时机被改变，神经回路连接就会被影响。”

大脑皮层的兴奋/抑制失调一直被认为与自闭症的形成有关。GABA抑制神经元功能失调、深层兴奋性神经元激发过程不平衡也是自闭症成因的一种假说。

所以，这3个基因对这2种神经元细胞的影响，可能就是这三个不同基因变异的共同生物学机制。

总的来说，尽管这3个基因突变造成的临床表现不一样，它们各自的分子机制不同，但是，在细胞层面上，有相同的机制——都改变了GABA神经元和深层兴奋性投射神经元的发育时机，从而造成了带有这3个基因变异个体的自闭症。

当然，现在谈论这些研究结果的临床应用还为时过早。

这项研究只研究了3个自闭症相关基因，而且还是在类脑器官模型上发现的结论。但如果能在成百上千个影响自闭症的基因中找到相同的生物学机制，那么就有可能找到相同的自闭症生物标记物，找到药物作用靶点，这对于自闭症的诊断和临床药物研究具有重大的意义。

致谢：感谢神经生物学博士望望同学和圣路易斯华盛顿大学王硕教授，在本文写作过程中的讨论、指导和修改。

参考文献：

1.https://www.thelancet.com/commissions?startPage=0

2.https://mp.weixin.qq.com/s/pBuv70-1_vmcngo5STz5SQ

3.https://mp.weixin.qq.com/s/d2hKRAI6anV_wsnxsHyOvQ

4.https://www.spectrumnews.org/opinion/viewpoint/in-search-of-social-subtypes-of-autism/

5.https://sparkforautism.org/discover_article/categorizing-autism-based-on-genes/

6.https://www.spectrumnews.org/features/special-reports/trends-in-autism-research-2021/

7.https://www.spectrumnews.org/news/doubts-precede-saliva-test-autism-set-available-july/

8.https://www.spectrumnews.org/news/after-60-years-scientists-are-still-trying-to-crack-a-mysterious-serotonin-autism-link/

9.https://www.spectrumnews.org/news/drugs-boost-serotonin-socialization-in-multiple-autism-mouse-models/

10. Bruna Paulsen, etc. “Autism genes converge on asynchronousdevelopment of shared neuron classes” Nature. 2022, DOI:10.1038/s41586-021-04358-6.

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